Поиск новых агонистов кальциевых каналов с использованием молекулярного моделирования и искусственного интеллекта для терапии рака почки

1 год: Формирование базы данных и разработка первичных моделей

• Литературный обзор мишеней TRPC4/5, сравнительный анализ методов, сбор и подготовка базы БАВ из открытых источников.
• Публикация обзора в высокорейтинговом журнале.
• Обработка данных с помощью трансформеров и языковых моделей; обучение глубоких нейросетей для QSAR-классификации новых хемотипов.
• Построение фармакофорных моделей на основе структуры комплексов Энглерина А с TRPC4/5, их анализ, высокопроизводительный виртуальный скрининг коммерческих библиотек (фармакофорный поиск + докинг) и отбор соединений-кандидатов.

 

2 год: Динамическое моделирование и углубленный анализ связывания

• Полноатомная МД симуляция комплексов TRPC4/5 с кандидатами для оценки стабильности связывания. Анализ траекторий LSTM-сетями для выявления механизмов стабилизации открытого состояния канала.
• Расчёт свободной энергии связывания кандидатов, сравнительный анализ их конформационной устойчивости и энергии связывания с Энглерином А.
• Синтез 5–10 соединений (партнёрская лаборатория, рук. к.х.н. В.А. Куркин). Отбор 10–20 коммерческих соединений по данным моделирования. Биотестирование обеих выборок (партнёрская лаборатория, рук. д.м.н. А.А. Штиль).
• Публикация результатов в высокорейтинговом научном журнале.

 

3 год: Оптимизация структур и валидация результатов

• Генеративный дизайн производных выбранных хемотипов (AI) для улучшения фармакокинетики и снижения токсичности. Дообучение QSAR/DNN-моделей с учетом данных биотестирования для прогноза новых соединений.
• Молекулярная динамика новых соединений с LSTM-анализом траекторий. Расчёт энергий связывания.
• Отбор 5–10 соединений для синтеза (Куркин В.А.) и биоиспытаний (Штиль А.А.). Подготовка диссертации и публикация в высокорейтинговых журналах.

 

Задачи:

1. Создание прогностических моделей QSAR на базе DNN и проведение скрининга библиотек малых молекул.
2. Изучение динамики и механизмов активации каналов с помощью молекулярного моделирования и анализа траекторий через LSTM.
3. Организация синтеза перспективных аналогов (совместно с проф. В.А. Куркиным) и оценка их цитотоксичности на линии A498 (совместно с проф. А.А. Штилем).
4. Проведение компьютерной оптимизации структур-лидеров для улучшения их фармакокинетического профиля и снижения токсичности.